Newswise — ROCHESTER, Minnesota — Investigadores del han descubierto una variante genética rara que puede ser la causa directa de la , anteriormente conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Hasta ahora, los científicos creían que la enfermedad era el resultado de una combinación de factores genéticos y ambientales. Este estudio, y, revela que, en algunos casos, una única variante heredada puede ser el factor principal.
Los investigadores identificaron esa variante en el gen MET, que regula la reparación del hígado y el metabolismo de las grasas. Cuando este gen no funciona correctamente, la grasa se acumula en las células hepáticas y desencadena una inflamación. Con el tiempo, eso conduce a fibrosis y a formación de cicatrices, que endurecen el hígado. En casos más graves, la enfermedad evoluciona a , provocando un daño hepático irreversible, o .
La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica afecta a aproximadamente un tercio de los adultos en todo el mundo. Su forma avanzada, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica, se espera que se convierta en la principal causa de cirrosis y en el motivo más frecuente de en los próximos años.
"Este descubrimiento nos ofrece una nueva perspectiva para comprender cómo las variantes genéticas heredadas raras pueden ocasionar enfermedades comunes," dice el autor principal, el , director médico del en Centro para Medicina Personalizada en . "Eso ofrece nuevas perspectivas sobre la patogénesis de esta enfermedad y posibles dianas terapéuticas para investigaciones futuras."
El descubrimiento surgió de los datos genómicos de una mujer y su padre, ambos con la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica. No tenían historia de ni , dos factores de riesgo comunes para la acumulación de grasa en el hígado.
Ante la falta de una explicación clara, los investigadores analizaron el ADN de más de 20 mil genes en busca de respuestas. Encontraron un error pequeño, pero potencialmente significativo, en el gen MET.
En colaboración con el Centro John & Linda Mellowes deCiencias Genómicas y Medicina de Precisión de la Facultad de Medicina de Wisconsin, dirigida por , los científicos determinaron que la mutación interrumpía un proceso biológico esencial.
Los genes están compuestos por "letras químicas" que proporcionan instrucciones para las funciones del cuerpo. En este caso, una sola letra intercambiada — entre miles — barajó el mensaje, impidiendo que el hígado procesara la grasa de manera adecuada. Esa variante rara, encontrada en la familia, no había sido reportada previamente en la literatura científica ni en bases de datos públicas.
"Este estudio demuestra que las enfermedades raras no son realmente raras, sino que a menudo están ocultas dentro del gran conjunto de trastornos complejos, resaltando el enorme poder de la medicina individualizada para identificarlas y permitir el desarrollo de diagnósticos avanzados y terapias dirigidas," afirma el Dr. Urrutia.
Para explorar el impacto más amplio de la variante, los investigadores recurrieron al de Mayo Clinic, un esfuerzo a gran escala de secuenciación del exoma destinado a descubrir factores genómicos implicados en enfermedades. El estudio Tapestry analizó el ADN germinal de más de 100 mil participantes en todos Estados Unidos, creando un repositorio integral de datos genómicos que respalda la investigación tanto de enfermedades conocidas como emergentes.
Entre casi 4 mil participantes adultos de Tapestry con la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica, alrededor del 1% portaban variantes raras y potencialmente causantes en el mismo gen MET. Dentro de este grupo, casi el 18% tenía variantes en la misma región crítica encontrada en la mujer analizada inicialmente y en su padre, lo que refuerza aún más el rol de esta región en la enfermedad hepática.
"Este descubrimiento puede eventualmente afectar a cientos de miles, o incluso millones, de personas en todo el mundo que tienen o están en riesgo de desarrollar la enfermedad hepática esteatótica asociada a la disfunción metabólica," dice el , uno de los autores principales y director ejecutivo titular de las cátedras Carlson and Nelson en el Centro para Medicina Personalizada.
El Dr. Lazaridis destacó la importancia de este descubrimiento en relación con las contribuciones significativas del estudio Tapestry.
"Una vez que se identifica una variante patógena, el análisis de nuestro repositorio de datos del estudio Tapestry nos ofrece una visión más clara de las capas ocultas de la enfermedad, y este descubrimiento es uno de los primeros en demostrar su relevancia científica," afirma el Dr. Lazaridis. "Este descubrimiento resalta el inmenso valor de estudiar enfermedades familiares y la importancia de los conjuntos de datos genómicos a gran escala, que pueden revelar variaciones genéticas raras con implicaciones más amplias para la salud de la población."
Este descubrimiento también refleja la importancia de integrar la genómica en la atención clínica en Mayo Clinic, donde los equipos utilizan tecnologías avanzadas para ayudar a resolver misterios médicos complejos. Desde su lanzamiento en 2019, el Programa de Enfermedades Raras y no Diagnosticadas ha ayudado a más de 3.200 pacientes con afecciones graves y complejas a acceder a pruebas genómicas completas. El programa colabora con cerca de 300 médicos de 14 divisiones diferentes de la institución para ofrecer diagnósticos de precisión a pacientes con enfermedades raras, incluidas enfermedades hepáticas.
Los estudios futuros explorarán cómo este descubrimiento genómico relacionado con la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica puede contribuir a tratamientos específicos y mejorar el manejo de la enfermedad.
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